Dansk-schweizisk samarbejde bag kortlægning af livsvigtig cellulær proces
Danske og schweiziske forskere har i fællesskab kastet nyt lys over en grundlæggende proces, der beskytter mod en mutation involveret i udviklingen af en tredjedel af alle kendte mutationsbaserede sygdomme i mennesker. Resultaterne kan få stor betydning for fremtidig udvikling af målrettet medicin.
Projektet blev udført af postdoc Søren Lykke-Andersen og centerleder Torben Heick Jensen ved sidstnævntes "Center for mRNP Biogenese og Metabolisme" under Danmarks Grundforskningsfond ved Molekylærbiologisk Institut, Aarhus Universitet. Forskningen er udført i samarbejde med ph.d.-studerende Andrea Eberle og lektor Oliver Mühlemann fra Berns Universitet i Schweiz.
Baggrund - genetikkens grundsætning
Livets opretholdelse kræver tusindvis af biokemiske processer, der omdanner kulhydrat, fedt og protein til energi og byggesten, som siden hen bruges af kroppens celler. Disse processer udføres af en molekylær maskinpark hovedsagligt bestående af proteiner, som dannes på baggrund af den genetiske information, der findes i cellens arvemasse - dna'et. Oversættelsen fra dna til protein sker dog ikke direkte, men via et budbringer-molekyle (mrna - messenger RNA), der bringer genetisk information fra det enkelte gen til de molekylære fabrikker, der afkoder beskeden i mrna'et og producerer proteinerne.
Muterede budbringer - molekyler uskadeliggøres af en cellulær kvalitetskontrolinstans
En bestemt type mutation, kaldet et "nonsense codon", der kan forekomme i alle budbringer-molekyler, uanset hvilke gener de kommer fra, fører til dannelsen af afkortede og til tider skadelige proteiner. Disse kan være farlige for cellerne. Til alt held findes der et cellulært overvågningssystem, der sikrer, at budbringer-molekyler med denne type mutation bliver opdaget og efterfølgende uskadeliggjort. Denne kvalitetskontrol kaldes "nonsense-mediated decay" (NMD), og det dansk-schweiziske forskerhold har udredt detaljerne for, hvorledes NMD systemet destruerer de muterede budbringer-molekyler.
Detaljerne er klarlagt - muterede budbringerne kløves og nedbrydes 'indefra'
Forskerne har påvist, at et bestemt enzym (kaldet SMG6), der bedst kan beskrives som en molekylær saks, bliver placeret på budbringer-molekylet i nærheden af det muterede område, hvorefter den klipper molekylet over i to stykker (se illustration nedenfor). Herved blotlægges skrøbelige indre dele af budbringer-molekylet, hvilket fører til at de to dannede brudstykker lynhurtigt bliver ryddet af vejen af cellens effektive nedbrydningsmaskiner. Opdagelsen er et gennembrud, og bryder med den hidtidige opfattelse i forskningsfeltet, således det nu står klart, at NMD processen er ens i alle flercellede organismer.
Et skridt nærmere forståelsen af menneskecellens kvalitetskontrol
Fjernelsen af muterede budbringer-molekyler bidrager betydeligt til menneskecellers almindeligvis gode tilstand. Ikke desto mindre spiller "nonsense mRNA" en hovedrolle i sygdomsudviklingen af op imod en tredjedel af alle beskrevne sygdomsfremkaldende mutationer. Til fremtidig udvikling af målrettet medicin er en forståelse af processens mekanistiske baggrund derfor altafgørende. De offentliggjorte resultater bidrager væsentligt til dette.
Kilde: Aarhus Universitet, Molekylærbiologisk Institut
